一文了解肠菌移植的前世今生
前言
肠菌移植(Fecal microbiota transplantation，FMT)是将特定的健康人粪便中的功能肠道菌群移植到患者肠道内，重塑失衡的肠道菌群，实现肠道及肠道外疾病的治疗[1,2]。
肠菌移植流程
我国古代肠菌移植的起源与发展
经过处理的粪便在我国古代又被称为金汁、黄龙汤、人中黄、粪清、还元水等，可用于多种疾病的治疗。
◆东汉末年时期
最早关于人体粪便治疗疾病的书面记载可追溯至东汉末年，华佗有一治中毒箭方：“唯射猪犬，虽困犹得活，以其啖人粪故也，人若有中之，即便餐粪，或绞滤取汁饮之，并以涂疮上，须臾即定，不尔不可救也”[3]，此方表示，若人中了毒箭伤，食用粪便，或将粪便过滤绞出液体服用，并将液体涂抹疮口上，可急救。此外，华佗还在另一个方子中注明了如何提取金汁：“取法以大毛竹一连二节，用刀削去外青一半，以砖扎节中，沉入粪窖内，一年后取起。以长流水浸一日，取起。钻开节孔，即有清水流出，是即金汁。瓷罐收贮候用”[3]，并注明用途“本品之主治功用，如救中砒毒、河豚毒，皆极神效，又如伤寒阳毒发狂，疔疮痧症，毒气入内，烦躁口渴，脉大有力等症，皆可治之”[4]。同时期的医圣张仲景在《金匮要略》一书中也提出：“食诸菌中毒，闷乱欲死，治之方：人粪汁饮一升，土浆饮二升，大豆煎汁饮之，服诸吐利药并解”[5]，这是我国首次记载人粪汁可用于毒蕈中毒的急救疗法。
◆东晋时期
公元341年，东晋时期著名医药学家葛洪在自己所著的《肘后备急方》中提到：“绞粪汁，饮数合至一二升，谓之黄龙汤，陈久者佳”[6]，通过收集人的粪清来治疗因食物中毒导致严重腹泻的病人，此外还记载了可用于解某些药物之毒，例如野葛之毒：“姚方，中诸毒药，及野葛已死方，新小便和人屎，绞取汁一升，顿服，入腹即活，解诸毒，无过此汁”[7]，以及治疗食物中毒：“食郁肉，谓在蜜器中，经宿者，及漏脯，茅屋汁沾脯。为漏脯，此前并有毒。烧人屎，末，酒服方寸匕”[8]。《肘后备急方》首次将人粪中提取出的液体命名为“黄龙汤”。
◆南朝梁代时期
在南朝梁代时期，陶弘景撰写了继《神农本草经》之后的第一部药学专著《本草经集注》，此书详细记载了人粪的几大用途：“人屎，寒。主治时行大热狂走，解诸毒，宜用绝干者，捣末，沸汤沃服之。人溺，治寒热，头痛，温气，童男者尤良。溺白垽，治鼻衄，汤火灼疮。东向圊厕溺坑中青泥，治喉痹，消痈肿，若已有脓即溃。交广俚人用焦铜为箭镞，射人才伤皮便死，惟饮粪汁即瘥。而射猪狗不死，以其食粪故也。时行大热，饮粪汁亦愈。今近城寺，别塞空罂口，纳粪仓中，积年得汁甚黑而苦，名为黄龙汤，治温病垂死饮皆瘥。若人初得头痛，直饮溺数升，亦多愈，合葱豉作汤弥佳”[9]。由此可见，粪便在南朝梁代已被广泛应用，不仅可解热毒、溺水寒热、鼻出血、烫伤灼伤，还对头痛脑热、咽喉疼痛甚至外科伤口有一定治疗效果。
◆唐朝时期
我国著名医药学家、“药王”孙思邈所著的《备急千金要方》(又名《千金方》)中提到了用粪便治疗各种疾病的药方：“治食树菌中毒方：人屎汁服一升良。劳复食复：人屎烧灰，酒服方寸匕。产后阴脱：人屎炒赤为末，酒服方寸匕，日三服。金疮肠出：干人屎末粉之，即入。针疮血出不止：用人屎烧研，敷之。马血入疮肿痛：用人粪一鸡子大服之，并涂之”[10]。而同处唐代的医学家张文仲则提及一种新的储存方法：“劳极骨蒸，亦名伏连传尸，此方甚验。用人屎(湿者)五升，小便一升，新粟米饭五升，六月六日曲半饼，以瓷瓶盛，封密室中，二七日并消，亦无恶气。每旦服一合，午再服之，神效”[11]，即将人粪与粟米混合后放入瓷瓶中，并置于密室中使其进行发酵，十四日后无令人恶心的气味后便可以每日服用。
◆宋朝至明清时期
唐朝之后的各个朝代，不少医学家陆续推动了人体肠道菌群应用的发展进程。北宋著名药学家唐慎微于公元1082年编成《经史证类备急本草》(简称《证类本草》)，在第十五卷中，详细总结阐述了前人将人粪用于治疗各种疾病的方法[12]。
明代李时珍所著的《本草纲目》系统整理了人粪用于热毒、呕血吐痰、鼻衄不止、噎膈反胃、噎食不下、痘疮不起、一切痈肿未溃、产后阴脱、金疮肠出等将近三十余种疾病的治疗方法[13]。此外，明代缪希雍所著的《神农本草经疏》一书中，针对“粪清”与“人中黄”也分别作了阐述：“粪清：腊月截淡竹，去青皮，塞口，纳粪坑中，积年得汁，甚黑而苦。主天行热狂，热疾，中恶，蕈毒，恶疮，瘟病垂死者，皆瘥。一名黄龙汤，俗名金汁。人中黄：即多年厕坑中，砖上所凝结黄垽是也。药性治疗大约与人屎同，解胃家热毒有效”[14]。
清代冯兆张在撰写《冯氏锦囊秘录》中沿用了《神农本草经疏》中的区分：“粪清，一名黄龙汤，又名金汁。乃截淡竹刮青，塞口纳粪坑中，积年得汁甚黑，而苔埋地年深，如泉清而无秽气者，亦主天行狂热，痘疮血热中恶，蕈毒恶疮，瘟病疔肿，百毒垂死皆疗。人中黄即多年坑砖石所结黄垽，或人造甘草，久浸而成，并解胃家热毒，及疫毒如神。又有地清，一时堪造，借水土之甘寒，专解阳明大热狂渴”[15]。
西方肠菌移植的起源与发展
西医中的肠菌移植最早追溯到1958年，Eiseman等人首次报道粪便灌肠用于重度伪膜性结肠炎患者[16]，这在当时是一个具有里程碑意义的治疗方案，但可惜的是并没有引起应有的重视，直到1978年艰难梭菌感染(CDI)被认为是伪膜性肠炎的主要原因，并与抗生素的使用密切相关，FMT才逐渐受到重视。2003年Aas等报道用鼻胃管输入粪清治疗复发性CDI，结果88.9%(16/18)的患者经过90d的治疗后获得缓解[17]。2012年Vrieze等[18]报道将体形较瘦者的粪菌输入到18例代谢综合征患者的小肠中进行治疗，6周后发现所有患者的胰岛素敏感性均显著提高。2013年首个采用FMT治疗复发性艰难梭菌相关性腹泻的临床对照研究发现，FMT的疗效明显优于万古霉素[19]。美国食品药物监督管理局(FDA)于2013年正式宣布可将人类粪便作为药物使用，同年肠菌移植被纳入治疗复发性艰难梭菌感染的临床指南，并入选了《时代》杂志当年的“十大医学突破”[20]，这一里程碑事件也被认为是肠菌移植发展的重要转折点。
FMT研究的主要事件[21]
肠菌移植的现状
近年来，开展了一系列利用肠菌移植治疗溃疡性结肠炎、克罗恩病、癫痫、自闭症和复发性尿路感染的研究，已发现约85种疾病受益于肠菌移植[22]。
肠菌移植的临床应用[22]
截至目前，美国临床试验注册机构www.clinicaltrials.gov网站共注册有超过470项关于肠菌移植的临床试验，排除已经终止、状态不明确以及暂停时间较长的临床试验研究项目，共有317项临床试验可纳入分析，包括19项关于肠易激综合症(IBS)、86项关于炎症性肠病(IBD)、25项关于艰难梭菌感染(CDI)的临床试验，其中注册临床试验数最多的是美国。2023年9月，国家卫生健康委、国家中医药局、国家疾控局三部门联合印发《关于印发全国医疗服务项目技术规范（2023年版）的通知》，肠菌移植被列入了医疗新增项目，标志着肠菌移植这一技术在临床应用中的管理更加规范，将全面促进肠菌移植的相关研发和转化，有效推动了肠道微生态领域的发展，为肠菌移植提供强有力的支撑。
肠菌移植相关政策和专家共识
参考文献：
[1] 国家卫生健康委员会医院管理研究所，中华医学会肠外肠内营养学分会，中华医学会肠外肠内营养学分会肠道微生态协作组.肠道菌群移植临床应用管理中国专家共识（2022版）[J]. 中华胃肠外科杂志, 2022, 25(9): 747-756.
[2] Wang JW, Kuo CH, Kuo FC, et al. Fecal microbiota transplantation: Review and update. J Formos Med Assoc. 2019 Mar;118 Suppl 1:S23-S31.
[3]华佗(东汉).中华医典,华佗神方.(卷十五),15020华佗治中箭毒神方.
[4]华佗(东汉).中华医典,华佗神方.(卷二十),20005华佗取金汁秘法.
[5]张仲景(东汉).金匮要略,(卷十),果实菜谷禁忌并治第二十五.
[6]葛洪(东晋).中华医典,肘后备急方.(卷二),治伤寒时气温病方第十三.
[7]葛洪(东晋).中华医典,肘后备急方.(卷七),治卒中诸药毒救解方第六十八.
[8]葛洪(东晋).中华医典,肘后备急方.(卷七),治食中诸毒方第六十九.
[9]陶弘景(南朝梁).本草经集注.(虫兽三品),上品,人屎.
[10]孙思邈(唐).备急千金要方.(卷二十四),解毒杂治方,解食毒第一.
[11]张文仲(唐).中华医典.(随身备急方).
[12]唐慎微(北宋).证类本草,(卷第十五).
[13]李时珍(明).本草纲目,(人部第五十二卷).
[14]缪希雍(明).神农本草经疏(卷十五),人部,人屎.
[15]冯兆张(清).冯氏锦囊秘录.(卷四十八),杂症痘疹药性主治合参.
[16] Eiseman B,Silen W,Bascom GS,et al.Fecal enema as an adjunct in the treatment of pseudomembranous enterocolitis[J].Surgery,1958,44(5):854-859.
[17] Aas J, Gessert CE, Bakken JS. Recurrent Clostridium difficile colitis: case series involving 18 patients treated with donor stool administered via a nasogastric tube[J]. Clin Infect Dis 2003; 36:580-585.
[18] Vrieze A, Van Nood E, Holleman F, et al. Transfer of intestinal microbiota from lean donors increases insulin sensitivity in individuals with metabolic syndrome[J]. Gastroenterology, 2012, 143(4): 913-916.
[19] van Nood E, Vrieze A, Nieuwdorp M, et al. Duodenal infusion of donor feces for recurrent Clostridium difficile[J]. N Engl J Med, 2013, 368(5): 407-415.
[20] Surawicz CM, Brandt LJ, Binion DG, et al. Guidelines for diagnosis, treatment, and prevention of Clostridium difficile infections[J]. Am J Gastroenterol, 2013, 108(4): 478-498. DOI: 10.1038/ajg.2013.4.
[21] de Groot PF, Frissen MN, de Clercq NC, Nieuwdorp M. Fecal microbiota transplantation in metabolic syndrome: History, present and future. Gut Microbes. 2017 May 4;8(3):253-267.
[22] Wang Y, Zhang S, Borody TJ, Zhang F. Encyclopedia of fecal microbiota transplantation: a review of effectiveness in the treatment of 85 diseases. Chin Med J (Engl). 2022 Aug 20;135(16):1927-1939.