外泌体 | 揭秘生理病理作用，探寻广泛临床应用的新篇章

外泌体无处不在，几乎所有哺乳动物细胞都分泌外泌体，外泌体参与机体生理病理过程，因其生物相容性、稳定性、低毒性、细胞间通讯等特征备受关注，在临床上主要用于疾病诊断、治疗以及作为药物递送系统。

外泌体生理作用

▶细胞间通讯

不同的细胞通过分泌携带不同组分的外泌体实现细胞间通讯，这些外泌体被受体细胞吸收，通过物质交换或释放内含物实现物质和信号的交流^[1]。

▶免疫应答

外泌体可以通过诱导巨噬细胞释放促炎细胞因子、并增加肿瘤坏死因子(TNF)的释放，增强自然杀伤(NK)细胞活性、促进树突状细胞(DC)成熟、主要组织相容性复合物(MHC)肽分子的递送以及抗原的呈递激活免疫系统^[1]。

外泌体对免疫反应的调节^[2]

▶神经通信

外泌体参与感觉和运动神经元、中间神经元和神经胶质细胞之间的相互信号传递，在神经系统的交流中起着重要作用^[1]。

▶繁殖和发育

人类的生殖、怀孕和胚胎发育需要精确、精细和动态的细胞间通讯，外泌体参与繁殖的多个阶段，如配子成熟、受精和胚胎植入。精液、羊水、血液和母乳都含有具有假定功能的外泌体。精液外泌体与精子成熟有关，还可以抑制HIV-1感染；羊水中外泌体可以预防胎盘感染，如脊髓灰质炎病毒、人巨细胞病毒和单纯疱疹病毒1感染；妊娠晚期血浆来源的外泌体在小鼠近期妊娠中诱导早产，但不影响妊娠早期妊娠；在母乳中，外泌体可以促进产后的健康和生长^[1,2]。

外泌体与病毒感染^[2]

▶细胞增殖、体内平衡和成熟

具有增强细胞增殖的外泌体大多来源于干细胞，当外泌体从其亲本细胞中获取其内容物时，外泌体可以充当干细胞的替代介质。此外，肝细胞来源的外泌体可以促进细胞增殖和肝脏再生，同时，外泌体也参与网织红细胞的成熟等^[1]。

外泌体病理作用

外泌体与各种疾病的病理生理学有关，包括心血管疾病(CVD)、癌症、神经退行性疾病等。

▶癌症

外泌体影响肿瘤、肿瘤生长和转移、副肿瘤综合征和治疗耐药性，且在癌症进展中的作用可能是动态的，并且与癌症的类型、遗传学和分期有关^[2]。

▶心血管疾病

外泌体携带多种生物活性因子和信号分子，与许多心血管疾病有关，包括肺动脉高压、脑损伤和中风、血管疾病以及肾脏和心脏病，可能与心脏保护、减少血管平滑肌细胞增殖和重塑等有益作用有关，此外，还与内皮细胞迁移和增殖、炎症反应、心肌损伤以及血管和内皮细胞功能障碍有关^[3]。

外泌体与心血管疾病^[3]

▶神经退行性疾病

外泌体通过携带生物活性分子、调节炎症反应、清除有害物质、减少神经细胞凋亡等机制参与神经退行性疾病的发生发展，可作为检测和诊断神经退行性病变的潜在生物标志物。也有研究认为外泌体可作为信使，在毒性或病理刺激下，参与大脑神经元和神经胶质细胞的交流，诱导神经炎症和神经变性的发生。总之，外泌体生物发生和神经元细胞中分泌小泡的调节之间的交集为外泌体和神经退行性疾病的发病机制之间假定的联系提供了新的见解^[2]。

▶免疫紊乱

外泌体可以通过调节NK细胞活性或DC分化、Fas配体(FasL)介导的T细胞凋亡、T细胞增殖等调节免疫紊乱^[1]。

外泌体的临床应用

▶疾病诊断

外泌体存在于各种体液中，反映了其亲本细胞的状态，是疾病诊断的理想非侵入性生物标志物，外泌体蛋白、miRNA、circRNA、lncRNA均具有潜在的诊断和治疗价值。例如，在血浆中表达CD63和caveolin-1的外泌体可以被认为是黑色素瘤的非侵入性标志物，也是癌症患者临床管理的新工具，循环外泌体miR-21升高与胶质母细胞瘤和胰腺癌、结直肠癌、结肠癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌和食管癌有关，尿源性外泌体miR-21升高与膀胱癌和前列腺癌相关^[1]。

▶治疗作用

近年来，研究证实外泌体对各种疾病谱具有治疗潜力，外泌体可以穿过血脑屏障，作为炎症反应和神经损伤再生的调节剂；从心球源细胞中分离的外泌体，当注射到缺血小鼠模型中时，可以抑制细胞凋亡并诱导心脏细胞的生长^[1,2]。 

▶药物递送系统

外泌体作为一种潜在的药物递送系统，具有较好的生物相容性、低免疫原性和低毒性，可避免外源性的蛋白类、核酸类等药物进入体内被免疫系统识别而遭到清除。目前，外泌体载药的药物类型主要分为小分子化药、核酸和蛋白质^[2,4]。

外泌体药物加载技术^[4]

此外，已有研究基于外泌体，探索开发针对癌症、免疫性疾病、心脏病和糖尿病等疾病的疫苗。一项II期临床试验(NCT01159288)使用基于树突状细胞衍生的外泌体作为疫苗与环磷酰胺疗法联合治疗肺癌，有望产生可观的治疗效果^[1]。

参考文献：

[1]He C, Zheng S, Luo Y, et al. Exosome Theranostics: Biology and Translational Medicine. Theranostics. 2018 Jan 1;8(1):237-255.

[2]Kalluri R, LeBleu VS. The biology, function, and biomedical applications of exosomes. Science. 2020 Feb 7;367(6478):eaau6977.

[3]Neves KB, Rios FJ, Sevilla-Montero J, et al. Exosomes and the cardiovascular system: role in cardiovascular health and disease. J Physiol. 2023 Nov;601(22):4923-4936.

[4]Huda MN, Nafiujjaman M, Deaguero IG,et al, Nurunnabi M. Potential Use of Exosomes as Diagnostic Biomarkers and in Targeted Drug Delivery: Progress in Clinical and Preclinical Applications. ACS Biomater Sci Eng. 2021 Jun 14;7(6):2106-2149.